ZLab团队合作开发人工智能驱动蛋白质定向进化新策略 unZipro

2026年9月24日，ZLab团队联合姬祥教授、王道文研究员团队及澳大利亚莫纳什大学宋江宁教授团队等，在 Molecular Cell 发表研究论文 “Simplifying in silico protein evolution with minimal screening by unZipro”。

研究开发了人工智能驱动的蛋白质定向进化策略 unZipro，通过24,501个非冗余蛋白质结构预训练图神经网络，并结合元学习捕捉不同蛋白家族特异性的序列—结构约束。在 ProteinGym 数据集的217组深度突变扫描实验、186种蛋白质及约246万个突变上，unZipro使预训练模型预测性能提升12.4%；与 ProteinMPNN、ESM-IF1、AiCE、EVOLVEpro、MapDiff 等9种代表性方法相比，在保持较高计算效率的同时，展现出更强的突变效应预测和高适应度变体识别能力。

图1｜unZipro策略及其应用示意图

在应用方面，ZLab团队与合作团队进一步将 unZipro 用于基因编辑工具和植物功能蛋白的快速进化。研究覆盖 ABE、SpCas9、CasΦ2、Prime Editor，以及萤火虫荧光素酶、水稻转录因子 OsPHR2 和 OsNAC3、大麦抗病毒蛋白 HvMS1 等多类蛋白。通过“AI预测+少量候选验证”，研究在多个体系中获得高比例功能增强突变，其中 SpCas9 编辑效率最高提升12.8倍，T5E-CasΦ2最高提升27.9倍；植物蛋白中，LUC活性提高至野生型的4.1倍，OsPHR2和OsNAC3代表性变体的转录激活能力分别提高约4.7倍和3.6倍，并获得多个抗病毒能力显著增强的 HvMS1 变体。

研究表明，unZipro能够以较小的实验筛选规模实现跨蛋白类型、跨物种的高效定向进化，为基因编辑工具优化和植物功能蛋白工程提供新的计算设计路径。

unZipro 为蛋白质定向进化由传统“大规模突变—高通量筛选”向“计算预测—少量实验验证”转变提供了新的技术路径。尤其对于缺乏成熟高通量筛选体系、实验成本较高的复杂蛋白和植物功能蛋白，该策略能够显著缩小候选空间，提高有益突变的发现效率，降低蛋白质工程的实验门槛。

未来，该框架还有望进一步拓展至多位点组合设计以及活性、稳定性和特异性等多目标协同优化，并推动计算设计、自动化实验与数据反馈形成更加紧密的迭代闭环，为基因编辑、作物遗传改良和蛋白质工程提供更加高效、可推广的人工智能工具。